GLUTATIONE INFLAMMAGING IMMUNOSENESCENZA TH2 VS TH1

Le patologie virali sono indicatrici di una debolezza del sistema immunitario in particolare del sistema TH1 e contemporaneamente di una aumentata risposta di tipo proinfiammatorio TH2, regolarizzare i due piatti di questa bilancia è indispensabile per invecchiare bene e non ammalarsi. 
Da questo studio del 2003 
Altern Med Rev. 2003 Aug;8(3):223-46.
Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease.
Kidd P.
“In via sperimentale, la polarizzazione TH1 viene rapidamente trasformata in una dominanza TH2 attraverso la deplezione di glutatione intracellulare e viceversa. Il Mercurio crea deplezione di glutatione e polarizza verso una dominanza TH2”..
si è ipotizzato che la deplezione di glutatione spostasse il piatto immunitario verso la parte proinfiammatoria TH2 e contemporaneamente avveniva una minor risposta del piatto TH1. Il piatto immunitario TH2 è quello responsabile dell’infiammazione cronica di basso grado e se iper stimolato avviene una contemporanea minor risposta del piatto TH1, quello deputato a rinforzare la risposta anti virale e anti tumorale, detta immunosenescenza. Ristorare i livelli di glutatione permetteva una diminuzione del piatto TH2 e un rinforzo della risposta TH1.
In questi altri studi si ribadisce il ruolo della bilancia TH2 TH1 e la relazione con infiammazione cronica di basso grado da una parte e immunosenescenza dall’altro.

Front Immunol. 2018 Jan 10;
Immunosenescence and Inflammaging two Sides of the Same Coin: Friends or Foes?
Fulop T1, Larbi A2, Dupuis G3, Le Page A1, Frost EH4, Cohen AA5, Witkowski JM6, Franceschi C7.

Ageing Res Rev. 2008 Apr.
Activation of innate immunity system during aging: NF-kB signaling is the molecular culprit of inflamm-aging.
Salminen A1, Huuskonen J, Ojala J, Kauppinen A, Kaarniranta K, Suuronen T.

Questa teoria è stata recentemente confermata nell’HIV:

J Interferon Cytokine Res. 2013 May
Glutathione supplementation improves macrophage functions in HIV.
Morris D1, Guerra C, Khurasany M, Guilford F, Saviola B, Huang Y, Venketaraman V

E ancora più recentemente con questo studio:

J Virol. 2016 Jul 
Glutathione Depletion Is Linked with Th2 Polarization in Mice with a Retrovirus-Induced Immunodeficiency Syndrome, Murine AIDS: Role of Proglutathione Molecules as Immunotherapeutics.
Brundu S1, Palma L1, Picceri GG1, Ligi D1, Orlandi C1, Galluzzi L1, Chiarantini L1, Casabianca A1, Schiavano GF1, Santi M1, Mannello F1, Green K2, Smietana M3, Magnani M1, Fraternale A4.

“Iniezioni di virus di leucemia murina causano l’AIDS murino, questo studio serve per stabilire se la malattia è caratterizzata da uno squilibrio del glutatione, si è visto che la malattia causava una deplezione dei livelli di glutatione, il trattamento con N acetil cisteina, ha ristabilito I livelli di glutatione /cisteina negli organi riducendo l’espressione dei macrofagi attivati (Inflammaging) e aumentando i livelli di interferone gamma, citochina attivante il sistema TH1, (immunosenescenza) e contemporaneamente si sono ridotte le citochine che attivano il sistema TH2 IL4 e IL5.. il ristoro dei livelli di glutatione (GSH) attraverso ad esempio la N acetil cisteina (NAC) può rappresentare una nuova strategia terapeutica per combattere l’infezione retrovirale e ristabilire la bilancia TH1/TH2” . In altre parole maggior azione antivirale e antitumorale e contemporanea riduzione dell’inflammaging, comun denominatore delle malattie cronico degenerative. 
Perciò aumentare I livelli di questo tripeptide è sicuramente uno dei punti di forza per combattere le malattie cronico degenerative dei nostri tempi. Visto poi che la deplezione è sempre più frequente ai giorni nostri in quanto il glutatione è uno dei maggiori comomposti antiossidanti e necessario per la fase II di eliminazione di tossine e xenobiotici fra cui: PM10, Glifosato, Orgonofosfati, Pfas e tutti gli inquinanti ambientali e atomosferici. La biodisponibilità orale del glutatione è generalmente scarsa.

Bioavailability and supplementation[edit]
Systemic bioavailability of orally consumed glutathione is poor because the molecule, a tripeptide, is the substrate of proteases (peptidases) of the alimentary canal, and due to the absence of a specific carrier of glutathione at the level of cell membrane.[45][46]
Because direct supplementation of glutathione is not always successful, supply of the raw nutritional materials used to generate GSH, such as cysteine and glycine, may be more effective at increasing glutathione levels.
Wikipedia

Perciò una delle strategie per elevare questo tripeptide è l’utilizzo sinergico dei suoi precursori o induttori della sintesi.
Sicuramente la molecola più studiata è la NAC, uno dei tre amminoacidi che lo compongono e l’unico dei tre che contiene il gruppo sulfidrico (SH) determinante per l’azione chelante dei metalli pesanti e degli xenobiotici.
Cell J. 2017 
A Review on Various Uses of N-Acetyl Cysteine.
Mokhtari V1, Afsharian P2, Shahhoseini M2, Kalantar SM3, Moini A4.
Fish Physiol Biochem. 2017 Aug
Effect of N-acetyl cysteine and glycine supplementation on growth performance, glutathionesynthesis, and antioxidative ability of grass carp, Ctenopharyngodon idella.
Xie S1, Tian L1, Niu J1, Liang G1, Liu Y2.

Altro elemento essenziale per elevare i livelli di Glutatione è l’amminoacido S-Adenosil Metionina (SAMe)

World J Gastroenterol. 2016 Apr 
S-adenosyl-L-methionine modifies antioxidant-enzymes, glutathione-biosynthesis and methionine adenosyltransferases-1/2 in hepatitis C virus-expressing cells.
Lozano-Sepulveda SA1, Bautista-Osorio E1, Merino-Mascorro JA1, Varela-Rey M1, Muñoz-Espinosa LE1, Cordero-Perez P1, Martinez-Chantar ML1, Rivas-Estilla AM1.

Lo Zinco 
J Nutr. 1981 Jun
Effect of zinc deficiency on blood glutathione levels.
Mills BJ, Lindeman RD, Lang CA.

Toxicol Sci. 2013 May.
Decreased zinc availability affects glutathione metabolism in neuronal cells and in the developing brain.
Omata Y1, Salvador GA, Supasai S, Keenan AH, Oteiza PI.

E sicuramente gli induttori come la curcumina, che contemporaneamente inibisce il fattore pro infiammatorio NF K beta, ovviamente sempre meglio in forma fitosomata che aumenta la biodisponibilità senza interferire con i farmaci.
Antioxid Redox Signal. 2005 Jan-Feb;7(1-2):32-41.
Curcumin induces glutathione biosynthesis and inhibits NF-kappaB activation and interleukin-8 release in alveolar epithelial cells: mechanism of free radical scavenging activity.
Biswas SK1, McClure D, Jimenez LA, Megson IL, Rahman I.

La silimarina, il flavonoide epatoprotettore, estratto da Cardo Mariano e molto più biodisponibile in forma fitosomata.
Drugs R D. 2005
Influence of silymarin administration on hepatic glutathione-conjugating enzyme system in rats treated with antitubercular drugs.
Victorrajmohan C1, Pradeep K, Karthikeyan S.

E l’acido alfa lipoico

J Clin Diagn Res. 2016 Apr
Correlation of α-Lipoic Acid and S. Glutathione Level with Free Radical Excess in TobaccoConsumers.
Sharma S1, Kaur M2, Suhalka ML3, Shrivastav C1.

Quindi esistono numerose strategie sinergiche per mantenere i livelli ottimali di glutatione intracellulare. Conseguentemente questi rimedi sono utili, non solo come epatoprotettori, eliminatori di metalli pesanti e inquinanti ambientali e atmosferici ma anche nel mantenere la corretta risposta del sistema immunitario, sia contro le infezioni virali che nel contenere l’infiammazione cronica di basso grado il comun denominatore di tutte le malattie cronico degenerative.

 

INTERAZIONE TRA RIMEDI FITOTERAPICI E FARMACI
(Curcuma e Piperina o Curcuma Fitosoma?)

Molti rimedi fitoterapici hanno il problema della scarsa biodisponibilità, perché sia a livello intestinale che epatico il nostro organismo tende ad eliminarli e a non farli entrare in circolazione, i particolar modo i flavonoidi e i polifenoli in genere.
Nutrients. 2013 Aug 28
Flavonoid bioavailability and attempts for bioavailability enhancement.
Thilakarathna SH1, Rupasinghe HP.

Pertanto si è cercato in questi anni di migliorane l’assorbimento, in particolar modo della Curcuma e dei suoi costituenti.

Drug Target. 2016 Sep
Oral bioavailability of curcumin: problems and advancements.
Liu W1, Zhai Y2, Heng X3, Che FY3, Chen W3, Sun D3, Zhai G2.

… curcumin has hepatoprotective, neuroprotective activities and protects against myocardial infarction. Particularly, curcumin has also demonstrated favorite anticancer efficacy. But limiting factors such as its extremely Low Oral Bioavailability hampers its application as therapeutic agent.

Tra le varie strategie utilizzate migliorane la biodisponibilità da qualche anno viene utilizzata la piperina negli estratti secchi di curcuma come potente bioenanacher, in realtà come utilizzo alimentare e nella pratica erboristica ayurvedica viene utilizzato da millenni.
Ed in effetti vi è un notevole aumento della biodisponibilità dei vari rimedi associati, non solo curcuma ma anche dei farmaci.
Questo studio sulla cosomministrazione con un farmaco antiistaminico ne dimostra l’incremento di biodisponibilità come AUC del 180-190%.

J Food Sci. 2010 Apr;
Effect of piperine, a major component of black pepper, on the intestinal absorption of fexofenadine and its implication on food-drug interaction.
Jin MJ1, Han HK.

The present study aimed to investigate the effect of piperine, a major component of black pepper, on the oral exposure of fexofenadine in rats. Compared to the control group given fexofenadine alone, the combined use of piperine INCREASED THE ORAL EXPOSURE (AUC) OF FEXOFENADINE BY 180% TO 190% .

E proprio qui sta il problema, l’interazione con il metabolismo dei farmaci, il meccanismo d’azione dell’aumento della biodisponibilità della piperina è la inibizione del Citocromo P450 e delle fasi II di detossificazione del Fegato, Glucuronazione e Solfatazione. Questo blocco transitorio, permette a qualsiasi sostanza associata di passare nel circolo sanguigno in maniera molto maggiore, quindi se è un bene con i rimedi vegetali (curcuma, quercetina ecc.), le vitamine, minerali ecc. un attenzione si impone se il soggetto che assume questi fitoterapici in associazione con la piperina contemporaneamente a dei farmaci. Purtroppo questo aspetto non viene mai sottolineato abbastanza.
In questo studio sull’uomo si evidenzia la significativa interazione dell’utilizzo di un composto curcumina/piperina con farmaci di comune utilizzo che se entrano in circolazione non coniugati possono portare a conseguenze a volte spiacevoli.

Br J Clin Pharmacol. 2013 Feb;.
Effect of a herbal extract containing curcumin and piperine on midazolam, flurbiprofen and paracetamol (acetaminophen) pharmacokinetics in healthy volunteers.
Volak LP1, Hanley MJ, Masse G, Hazarika S, Harmatz JS, Badmaev V, Majeed M, Greenblatt DJ, Court MH.
The results indicate that short term use of this piperine-enhanced curcuminoid preparation is unlikely to result in A CLINICALLY SIGNIFICANT INTERACTION INVOLVING CYP3A, CYP2C9 OR THE PARACETAMOL CONJUGATION ENZYMES.

Inoltre alcuni aspetti positivi della Curcuma possono essere annullati dalla cosomministrazione di Piperina come l’azione antidiabetica e antiossidante, almeno a livello sperimentale sui ratti.

PLoS One. 2014 Dec 3 
Piperine, a natural bioenhancer, nullifies the antidiabetic and antioxidant activities of curcumin in streptozotocin-diabetic rats.
Arcaro CA1, Gutierres VO1, Assis RP1, Moreira TF1, Costa PI1, Baviera AM1, Brunetti IL1.
THESE FINDINGS SUPPORT THAT THE CO-ADMINISTRATION OF CURCUMIN WITH A BIOENHANCER DID NOT BRING ANY ADVANTAGE TO THE CURCUMIN EFFECTS, AT LEAST ABOUT THE ANTIDIABETIC AND ANTIOXIDANT ACTIVITIES

Quindi come si può risolvere il problema dell’interazione e della biodisponibilità???? 
Gli studi recenti dimostrano che è possibile coniugare questi due aspetti, la maggior biodisponibilità tramite l’uitlizzo della curcuma se in forma fitosomata, cioè complessata con lecitina di soia (non OGM), fino a 29 volte di più rispetto ad una curcuma non fitosomata, la quale passa la barriera intestinale per diffusione.

World J Gastroenterol. 2013 Dec.
Therapeutic potential of curcumin in digestive diseases.
Dulbecco P1, Savarino V1.
COMPLEXATION OF CURCUMIN INTO PHYTOSOMES HAS RECENTLY HELPED TO BYPASS THIS PROBLEM, AS IT HAS BEEN DEMONSTRATED THAT THIS NEW LECITHIN FORMULATION ENABLES INCREASED ABSORPTION TO A LEVEL 29-FOLD HIGHER THAN THAT OF TRADITIONAL CURCUMINOID PRODUCTS.

E contemporaneamente, proprio per la complessazione con una sostanza organica, non vi è attivazione dei meccanismi di eliminazione, Citocromi e Fasi II del fegato, così non vi è interazione con i farmaci.

Questo studio eseguito con Meriva® (Curcuma fitosomata) 1 grammo al dì, dimostra la non interazione se cosomministrata a farmaci quali, Metformina®, Ormoni tiroidei(Eutirox®), warfarin (Coumadin®), dabigratan ((Pradaxa®).

Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018 Aug
Interaction study between antiplatelet agents, anticoagulants, thyroid replacement therapy and a bioavailable formulation of curcumin (Meriva®).
Hu S1, Belcaro G, Dugall M, Peterzan P, Hosoi M, Ledda A, Riva A, Giacomelli L, Togni S, Eggenhoffner R, Cotellese R

CONCLUSIONS:
Results from this NON-INTERACTION CLINICAL study suggest that MERIVA® DOES NOT INTERFERE WITH THE ANTIPLATELET ACTIVITY OF THE MOST COMMON ANTIPLATELET AGENTS NOR ALTERS THE INR VALUES IN STABLE PATIENTS ASSUMING WARFARIN OR DABIGATRAN. SIMILARLY, DOSAGES OF LT4 OR METFORMIN® DO NOT NEED TO BE ADJUSTED IN CASE OF COMPLEMENTARY TREATMENT WITH MERIVA®.

• Luglio 14, 2019
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